从悲剧到功臣,手性化学的进阶之路

时间:2020-04-20编辑:admin

宇宙是非对称的,如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前,镜子中的影像不能和实体重合。.….生命由非对称作用所主幸。我能预见,所有生物物种在其结构上、在其外部形态上,究其本源都是宇宙非对称性的产物。——法国化学家 巴斯顿

手性是自然界的基本特性,从天文学到地球科学,从化学到生物学,几乎处处都有手性的身影。本文将从化学的角度出发,谈一谈手性在化学上的发展历程,手性化学又是如何走上进阶之路的。

“手性”一词来源于希腊文,最早是由大名鼎鼎的开尔文勋爵引入科学领域的,用以描述不能同自身镜像完全重合的空间结构。如果某物体与其镜像不同,则其被称为“手性的”,其镜像不能与原物体重合,就如同左手和右手互为镜像而无法叠合,手性物体与其镜像被称为对映体。

反应停的学名叫沙利度胺,是一种具有中枢抑制作用的药物。60多年前,沙利度胺作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本广泛使用,曾作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,成为“孕妇的理想选择”。然而几年之后,有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高,这一现象引起大多数人重视。通过流行病学调查,发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺有一定的相关性,进一步的毒理学研究显示,沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。于是,“孕妇的理想选择”成为了畸形幼儿母亲们噩梦般的回忆。

后来的研究发现,沙利度胺有两种对映异构体,其中的R构型是安全的,而S构型有致畸形作用。此前没有人会意识到,同一种分子的不同构型会对人体产生不同影响。于是,“手性”成为了药物化学分子在给人使用前必须面对的问题。

立体异构和手性的概念在现代有机化学中起着重要的作用,这些概念有助于人们理解众多有机分子结构和化学反应机理。与同分异构体(相同分子式而有不同的原子排列的化合物)和同位素(质子数相同而中子数不同的化合物)相反,立体异构现象通常有相同的原子连接顺序、相同的结构、相同原子数量和元素类型。

化合物原子的空间排列,关系到有机化合物周围的空间不同的原子和分子的位置。如果原子在任何三维方向上移动一个角度,有机分子的空间排列就会彼此不同。这为不同分子开辟了非常广泛的可能性,每个分子在三维空间中都有其独特的原子位置。

要判断立体异构体是否为手性化合物,也就是对映体,一个简单的方法就是旋转180°后能否重叠。如下图中,a分子为溴氯氟甲烷,将其镜中结构旋转180°后,与其自身不能重叠,所以a分子是手性化合物。b分子为二氯氟甲烷,将其镜中结构旋转180°后,与其自身完全相同,可以重叠,所以b分子不是手性化合物。

一个分子中,连有4个不同原子或基团(包括未成键的电子对)的四面体原子即为手性中心,又称不对称中心,常以*号标出。同一个手性化合物经常会有多个手性中心,例如下图中的赤藓醇B。赤藓醇B是一种“大环”抗生素红霉素的前体,具有10个立体中心。对映异构体是所有10个立体中心都被反转的分子,它一共拥有1024个(2^10)立体异构体,其中1022个是非对映异构体,2个是对映异构体。

2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)和夏普莱斯(K.B.Sharpless)、以及日本化学家野依良治(R.Noyori),以表彰他们对“手性催化反应”的发展作出的杰出贡献。他们开辟了一个全新的领域,通过手性催化得到手性产物。手性催化最近30年发展十分迅速,在工业上的成功应用案例也十分成熟,尤其是在医药工业等领域,极大地促进了社会发展进步。例如:

20世纪70年代中期 , 美国孟山都公司成功运用Knowles的不对称催化氢化技术,工业合成了治疗神经系统帕金森病的药物——左旋多巴(L-Dopa)。20世纪90年代,日本住友公司运用不对称催化环丙烷化反应开发了一种重要的新型农药——二肽抑制剂(Ciclastatin)。20世纪90年代,Boots等公司运用不对称催化羰基化反应,通过利用手性催化剂[Pd(TPTS)3]开发出一种消炎镇痛解热新药布洛芬。布洛芬现为发热镇痛常用药物。

不对称催化现今仍是有机化学研究的前沿领域之一,国内现今很多大学的导师都是这个研究方向。通过谷歌学术搜索中英文关键词“手性”和“不对称催化”发现,关于手性的中英文文献超过298万篇,关于不对称催化的中英文文献超过260万篇。这些还不包括“对映选择性合成”等关键词的搜索。因此,关于手性化学的研究仍然是热门的研究方向。近年来,更出现了以手性金属有机络合物为催化剂和以微生物及酶为催化剂的不对称催化技术,相信未来一定会有更新的研究成果,造福人类社会。

在推动人类文明和社会进步方面,化学在历史上功不可没,在今后仍将起作不可替代的作用。1998年,美国化学会组织了由著名化学家组成的专家组,探讨了未来25年化学新进展,发表了题为“化学的黄金时代”的文章,该文指出“未来的25年将成为化学的黄金时代,在这个时代,化学家揭示出更多的生物学秘密,创造出更为奇妙的材料,并通过与环境友好的食物生产与能源开发,来满足人类生活的需要和正常的经济运转。”

手性化学上一次发展的小高峰正是在这个“化学黄金时代”内,相信随着科学的进步,未来还会出现一个大高峰。

Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015;105(2):140–156. doi:10.1002/bdrc.21096.李红利. Chiral Catalysis and the 2001 Nobel Prize in Chemistry. 手性催化反应与2001年诺贝尔奖[J]. 河南师范大学学报(自然科学版), 2002, 030(002):60-63.LibreTexts: 手性和对映异构体.维基百科:手性、对映体、不对称催化.